股价大跌73.55%！特应性皮炎临床试验出现患者肝衰竭，FIC药物临床试验无奈搁

Rapt Therapeutics 股价大跌73.55%，聆听心碎的声音。

由于一名特应性皮炎患者在试验中出现肝衰竭的严重不良事件，FDA已口头通知Rapt停止针对特应性皮炎的Zelnecirnon（RPT193）搁置其治疗特应性皮炎的Ⅱb期试验和治疗哮喘的Ⅱa期试验，很快将会收到FDA的正式临床搁置函。
尽管具体原因尚不清楚，但已被定性可能与RPT193有关。
比较蹊跷的是，目前共有约350名患者参与到RPT193相关的三项临床试验中，但在其他受试者中均未观察到肝毒性证据，非临床研究中也没有任何RPT193具有肝毒性的证据……
结果这个患者还不是简单的转氨酶升高之类的常见肝损伤，直接出现了肝衰竭，目前患者已进行肝移植，处于恢复期。
本想治“湿疹”，结果肝衰竭，这在药物不良反应中属于完全不可接受范畴，也难怪投资者情绪反应会如此剧烈。但问题是，真的是RPT193导致的肝衰竭吗？
这个答案需要FDA和Rapt的调查，但这位不幸受试者的复杂病史恐怕会让调查充满阻力——患者不但对靶向相同通路上下游的度普利尤单抗过敏，还患有需要甲状腺激素替代疗法治疗本桥氏甲状腺炎，甚至还在自主服用可能会导致肝衰竭的草药，肝衰竭期间甚至得了新冠……
复杂的调查可能会导致RPT193的临床试验搁置很长一段时间，我们恐怕很难看到这家biotech在短期内重回正轨。

靶点应该不背锅RPT193是一个靶向CCR4的口服小分子药物， CCR4（CD194）主要在各种淋巴细胞中表达，参与调控人体自身免疫疾病过程。目前已知CCR4拮抗剂可以调控Treg细胞在肿瘤微环境中的迁移，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力；此外CCR4拮抗剂也能选择性抑制Th2细胞向验证组织的迁移，从而起到抗过敏性炎症的作用。但总体来说，CCR4是一个新生代靶点，人类对其的认知暂且不足，已知其具有多个配体，可能存在比较复杂的生理功能。那么是否是CCR4靶点机制存在可能造成肝损伤的情况呢？仅就当前有限的临床数据来看，这样的可能性比较有限。根据智慧芽情报库，除协和麒麟的罕见T细胞淋巴瘤治疗药物莫格利珠单抗已获批上市以外，其他CCR4拮抗剂均处于相对早期的阶段，RAFT的RPT193与另一款正在进行肿瘤学试验的FLX475已经是同赛道进展最快的药物。所以仅能参照莫格利珠单抗与同公司另一款FLX475的临床试验结论。在莫格利珠单抗的临床试验中，仅有极少数患者出现肝转氨酶升高的情况，仅就目前已知情况分析，同靶点药物并未出现较强肝毒性。披露的公开信息中，还有另外两个值得关注的“疑点”，首先是患者对度普利尤单抗过敏，这是度普利尤单抗较为常见的过敏反应，比如多达8.6%~26.1%的受试者会发生过敏性结膜炎，或会出现呼吸困难、面部肿胀等情况，但大多数为轻中度不良事件。考虑到使用度普利尤单抗已是中重度特应性皮炎最为常见的治疗方案之一，该受试者可能已在参与临床试验之前接受过度普利尤单抗治疗，但由于过敏原因中止治疗，因此才选择加入临床试验。但一般来说药物过敏不太可能造成肝衰竭。其次是患者服用过草药，尽管Rapt并未披露患者使用了何等计量的何种草药，但客观上确有多种草药存在肝、肾损伤风险。综合以上情况，或可大胆猜测本次肝衰竭事件或为孤例，但不能排除RPT193存在与特定药物成分存在可能导致肝损害的相互作用。应该共同吸取的教训
但即便是孤例，该事件也暴露出Rapt在临床试验中的入组筛选问题与管理问题，临床试验搁置是其试验管理不善的恶果。特应性皮炎作为一种极其常见、难以痊愈的自免疾病，患者规模庞大且参与临床试验的意愿强烈，受试者招募属于简单难度，应该不至于到招募病史如此复杂的患者的程度。该患者情况不典型，且目前仍在接受其他药物治疗，本就不能为临床试验中评估药物安全性和有效性提供良好的参考价值。此外患者服用了可能干扰临床试验的其他药物，则说明患者跟踪不佳，且未在入组之前与患者陈清利害。当然，如果考虑到事件发生地和“草药”这一概念，也许无论是试验监管人员还是患者，都缺乏相关认知。也许这一问题具有世界共同性，值得中国药企吸取教训。毕竟“草药”也是中国传统医学中占据绝对比例的大类，可能相当比例的患者都有在参与临床试验前服用过中（草）药的经历，也无法排除其在参与临床试验之后，默认可以继续服用中（草）药的可能。甚至患者可能并不会把中药当作是药物，或不清楚中药方剂的主要成分，从而在临床招募中非主观的隐瞒用药历史。一位参加过在中国境内进行的特应性皮炎新药Ⅲ期临床试验的受试者在接受药时代采访时表示，在试验期间，研究人员并未强调过类似“禁止吃中药”的注意事项。海恩法则指出: 每一起严重事故的背后，必然有29次轻微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隐患，“黑天鹅事件”也许并没有那么黑。作为目前临床进展最快的CCR4小分子口服药，因患者肝衰竭事件而临床搁置，是一件十足惨痛的教训。封面图来源：123rf

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